Il mitocondrio è una struttura cellulare microscopica specializzata di cui esistono diverse centinaia di copie per ogni cellula. I mitocondri sono degli endosimbionti, essendo forme di vita semi-indipendenti che vivono all’interno delle nostre cellule, da quando un antenato batterico dei mitocondri invase l’antenato delle nostre cellule, per ricavarne un reciproco vantaggio.
I mitocondri (MT) sono organelli a doppia membrana che si trovano nella maggior parte degli organismi eucarioti.
Sono essenziali per la produzione di energia chimica, sotto forma di ATP, in tutti gli organismi aerobici, compreso l’uomo. Inoltre, i mitocondri sono essenziali per molti altri processi metabolici tra cui la sintesi di aminoacidi, lipidi, eme, ormoni steroidei e sono la fonte di specie reattive dell’ossigeno (ROS).
I mitocondri vengono riforniti dalle nostre cellule di cibo e protezione e loro in cambio producono quasi tutta la nostra energia, sotto forma di elettricità. I mitocondri e le nostre cellule si sono ormai evoluti per cui gli uni senza le altre non possono sopravvivere. I mitocondri conservano il loro DNA separato dall’archivio del DNA nucleare e si riproducono in modo indipendente dal resto della cellula occasionalmente fondendosi (fusione) o spuntando da altri mitocondri (fissione).
I mitocondri dipendono dal rifornimento continuo di ossigeno per bruciare il cibo che mangiamo e generare l’elettricità che alimenta le nostre cellule. I mitocondri per produrre l’energia, rubano elettroni dalle molecole del cibo con il quale alimentano una catena di trasporto elettronico, alla cui estremità vengono dati all’ossigeno, riducendoli ad acqua. Noi siamo effettivamente alimentati a elettricità.
Non tutto però funziona perfettamente nei mitocondri, perché circa l’1% degli elettroni sfugge alla catena di trasporto e reagisce direttamente con l’ossigeno per produrre superossido e altri tipi di radicali liberi (ROS). Si parla in questi casi di stress ossidativo mitocondriale. In una certa misura questo stress ossidativo risulta benefico (mitoormesi) perché attiva la produzione di una serie di molecole antiossidanti protettive ma serve un certo equilibrio.
Tuttavia i mitocondri sono molto sensibili ai danni da radicali liberi e nel tempo le membrane, le proteine e il DNA mitocondriale vengono danneggiati e si accumulano danni che contribuiscono all’invecchiamento. I ROS nelle cellule sono quindi un’arma a doppio taglio. Da un lato, svolgono un ruolo cruciale in molti processi cellulari e fi siologici, inclusa la risposta immunitaria innata e il degrado e il riciclaggio dell’ambiente cellulare in un processo chiamato autofagia.
D’altra parte, i ROS interagiscono con i metalli per produrre radicali tossici dell’ossigeno (O2) che possono danneggiare tutte le molecole biologiche e quindi interferire con la funzione dei mitocondri e causare danno cellulare e morte. I mitocondri stessi stanno generando ROS, come parte della loro attività fi siologica, e sono particolarmente vulnerabili al danno indotto da ROS. Pertanto, per mantenere i mitocondri sani c’è una necessità costante di generare nuovi componenti mitocondriali (biogenesi mitocondriale) rimuovendo quelli danneggiati (mitofagia=autofagia mitocondriale). I mitocondri praticamente consumano tutto l’ossigeno che respiriamo e il cibo che digeriamo per la produzione di energia, ma in assenza di ossigeno non producono nulla. Quando manca loro l’ossigeno i mitocondri del cuore e del cervello si suicidano aprendo un poro che innesca una serie di eventi a catena, che ha come esito o la morte cellulare necrotica (infettiva) o l’apoptosi (suicidio pulito). A livello subcellulare i mitocondri sono regolarmente inglobati e degradati in un processo noto come mitofagia.
Un’insufficiente mitofagia determina un accumulo di strutture e molecole danneggiate, contribuendo alla degenerazione neurologica e all’invecchiamento. L’autofagia è usata dalle cellule anche per adattarsi a situazioni estreme, infatti se digiuniamo o stiamo morendo di fame, le nostre cellule epatiche fanno a pezzi molto del loro contenuto per autofagia per fornire risorse al resto del corpo. Sappiamo anche che la biogenesi dei mitocondri generalmente non diminuisce con l’età (e può anche aumentare), mentre la mitofagia tende profondamente a diminuire. Pertanto, si ritiene che l’accumulo di mitocondri danneggiati sia alla base del declino della funzione degli organi e della durata della salute. L’attuale consenso è che la mitofagia alterata svolga un ruolo fondamentale nello sviluppo di diverse malattie degenerative associate all’invecchiamento.
D’altra parte aumentare il numero dei mitocondri, stimolando la biogenesi di nuovi mitocondri è un’operazione importante per migliorare la salute cellulare e per riequilibrare la bilancia tra biogenesi mitocondriale e mitofagia, e quindi c’è anche un forte interesse non solo a governare la mitofagia ma anche alla comprensione di come si possa aumentare la produzione di nuovi mitocondri. Una delle scoperte affascinanti degli ultimi anni è quella che miscele di aminoacidi essenziali possono aumentare la biogenesi mitocondriale attraverso l’aumento dell’espressione dell’enzima NO sintasi, incrementando conseguentemente la sintesi dell’ossido nitrico (NO), e poi di SIRT-1 (SIRT1, un membro della famiglia delle sirtuine legato all’estensione della durata della vita, una migliore biogenesi mitocondriale e una diminuzione della produzione di ROS) e infine aumento dell’espressione di PGC-1alpha (PGC-1α, un regolatore principale della biogenesi mitocondriale e del sistema di difesa delle specie reattive dell’ossigeno [ROS]) che attiverebbe la sintesi di nuovi mitocondri. Sembra quindi che l’ossido nitrico sia un nuovo modulatore della biogenesi mitocondriale.
Non sono comunque alti livelli di ossido nitrico a determinare questo effetto, ma piuttosto aumenti cronici di basso grado di NO a produrre gli effetti positivi sulla biogenesi mitocondriale. In pratica gli aminoacidi essenziali inducono una aumento dei mitocondri in maniera simile a quanto si può ottenere nei termini di miglioramento della biogenesi mitocondriale tramite la restrizione calorica, l’esercizio fisico e anche altre molecole (alcune tramite SIRT-3 ad esempio).
La supplementazione alimentare con aminoacidi essenziali esercita una varietà di effetti benefici negli animali da esperimento e nell’uomo, ed è stato recentemente dimostrato, di supportare la biogenesi mitocondriale del muscolo cardiaco
e scheletrico, prevenire il danno ossidativo e migliorare la resistenza fisica dei topi anziani, con conseguente aumento della sopravvivenza. Il risultato più eclatante è la dimostrazione che tali aminoacidi possono avere effetti sulla durata della vita media dei mammiferi.
In particolare, si dimostra per la prima volta che l’estensione della sopravvivenza media si accompagna a un miglioramento dello stato di salute nei topi maschi. Non è tanto l’allungamento della vita massima che si vede con la supplementazione, quanto un allungamento della vita media che suggerisce proprio un miglioramento dei parametri metabolici dell’invecchiamento. Sebbene i percorsi molecolari che contribuiscono all’invecchiamento non siano completamente compresi, la disfunzione mitocondriale gioca un ruolo cruciale nel guidare la fisiopatologia associata all’età. La disfunzione mitocondriale è in grado di accelerare l’invecchiamento nei mammiferi. Precedenti studi hanno rivelato che la conservazione della funzione mitocondriale è un attore chiave nel mantenimento dell’integrità di molti sistemi di organi. Inoltre, la disfunzione mi- 32 Fitness&sport Medicina AMINO ACIDS tocondriale, insieme alla perturbazione della flessibilità metabolica, determina una diminuzione del consumo di ossigeno e una minore produzione di ATP; questi sono stati osservati in soggetti più anziani che hanno una bassa prestazione fisica e sono un fattore di rischio di mortalità. Inoltre, la disfunzione mitocondriale durante l’invecchiamento altera il metabolismo energetico mitocondriale, che, a sua volta, disturba le vie di rilevamento dei nutrienti che regolano l’omeostasi del glucosio e la sensibilità all’insulina.
Queste risposte cellulari alterate compromettono il metabolismo energetico dell’intero corpo e, in definitiva, aumentano i rischi di malattie legate all’età.Tutte ragioni per considerare l’opportunità di una supplementazione con miscele specifiche di aminoacidi essenziali con rapporti stechiometrici ben dosati (proporzioni differenti tra aminoacidi essenziali hanno effetti più o meno intensi sulla biogenesi mitocondriale) per produrne di nuovi quanto più è possibile.
Emanuele Giordano, MD Quantitative Computational Physiology
Bibliografia:
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Nitric oxide and mitochondrial biogenesis: A key to long-term regulation of cellular metabolism, Emilio Clementi, Enzo Nisoli, Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular & Integrative Physiology 2005
Branched-Chain Amino Acid Supplementation Promotes Survival and Supports Cardiac and Skeletal Muscle Mitochondrial Biogenesis in Middle-Aged Mice, Enzo Nisoli et al, Cell metabolism 2010
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Essential Amino Acid-Enriched Diet Alleviates Dexamethasone-Induced Loss of Muscle Mass and Function through Stimulation of Myofi brillar Protein Synthesis and Improves Glucose Metabolism in Mice, Robert Wolfe et al, Metabolites 2022
High Insulin Combined With Essential Amino Acids Stimulates Skeletal Muscle Mitochondrial Protein Synthesis While Decreasing Insulin Sensitivity in Healthy Humans, Matthew M. Robinson et al, in jcem.endojournals.org J Clin Endocrinol Metab, December 2014